Texto publicado por Miguel de Portugalete

Cómo a partir de una sola célula puede llegar a formarse un ser humano

Biología.
¿Cómo a partir de una sola célula puede llegar a formarse un ser humano?
Este sigue siendo uno de los grandes misterios de la ciencia. A
desentrañarlo dedica buena parte de sus energías Ángela Nieto, investigadora
en el Instituto de Neurociencias de Alicante, centro mixto del Consejo
Superior de Investigaciones Científicas y la Universidad Miguel Hernández de
Elche. Las largas jornadas en el laboratorio le llevaron a descubrir, hace
ya más de 20 años, unos genes que tienen un papel esencial en este proceso.
Es bióloga del desarrollo, ¿en qué consiste exactamente tu trabajo?
Uno de los misterios en biología es cómo, de una sola célula, el cigoto -la
unión de los gametos masculino y femenino-, se puede formar un individuo
completo, un ser humano o de otra especie. Eso es todavía un gran misterio.
Sin embargo, desde la segunda mitad del siglo XX ha habido grandes avances
en la biología del desarrollo, que estudia los mecanismos por los cuales se
genera un individuo. Una faceta muy importante es la morfogénesis: cómo las
células de los embriones van a ir formando los distintos órganos. En muchos
casos éstos se forman en el lugar donde nacen sus células, pero a veces las
células viajan porque su misión está en otra parte del cuerpo. Es lo que
llamamos migración. Nosotros llevamos más de 20 años trabajando en
identificar los mecanismos que dotan a las células de esa capacidad de
movimiento.
Son las 'células viajeras' de las que habla en algunas de tus charlas...
Sí, las llamamos así en términos de divulgación porque lo que hacen
fundamentalmente es un viaje. La pregunta es: ¿Qué procesos ponen en marcha
a estas células viajeras? También es interesante encontrar los mecanismos
que dicen a las células viajeras dónde y cuándo tienen que detenerse y
terminar su viaje. Por eso nuestro grupo de investigación se llama
Movimientos Celulares en fisiología y en patología. En fisiología, porque
intentamos averiguar los mecanismos por los que el embrión genera las
distintas estructuras de tejidos y órganos.
También es interesante encontrar los mecanismos que dicen a las células
viajeras dónde y cuándo tienen que detenerse y terminar su viaje
Que permiten pasar progresivamente de una célula a un individuo completo...
Exactamente. Estudiamos la transformación del cigoto en un individuo adulto.
Nos dedicamos más a la parte del desarrollo embrionario, que es cuando se
generan los órganos y los tejidos. Muchos tienen unas células que vienen de
lejos. El viaje que realizan desde su lugar de origen hasta el destino final
está determinado por un comportamiento celular que se debe a la activación
de unos genes concretos que tuvimos la suerte de identificar hace más de 20
años.
Está hablando de los genes Snail, que serían los responsables de que las
células se empiecen a mover y se produzca la migración.
Efectivamente. Son responsables de convertir a una célula inmóvil, la que
está en el lugar inicial, en una célula móvil. Esa conversión se debe a un
proceso que se llama transición epitelio-mesénquima. Las células
mesenquimáticas tienen ya capacidad de movimiento y también capacidad
invasiva, es decir, pueden ir degradando el medio que encuentran en su
camino a base de secretar sustancias, y eso les facilita el viaje.
Así que los genes Snail tendrían un papel esencial en desencadenar el
proceso que permite que se forme el individuo.
Absolutamente. De hecho si están defectuosos, si no funcionan o sufren
mutaciones, el embrión se muere. El individuo necesita todos esos tejidos y
órganos, y si las células no viajan a los lugares donde se tienen que
formar, obviamente el embrión no puede progresar. Son tan eficientes que
cuando han terminado su trabajo se 'apagan'. Cuando las células llegan a su
destino, el programa se desactiva. Esto es muy importante.
La bióloga del desarrollo Ángela Nieto. (Foto: CSIC)
Esto nos lleva a la segunda parte de tu investigación, relacionada con las
patologías que se generan cuando los genes fallan y vuelven a 'encenderse'
cuando el individuo es adulto.
Sí. Es lo que llamamos reactivación de programas embrionarios. La naturaleza
utiliza estos genes para producir los movimientos celulares y cuando las
células llegan a su destino el programa se apaga. En el adulto no hay
grandes movimientos de células epiteliales (sí los hay de otros tipo de
células como las del sistema inmune, por ejemplo). Las células epiteliales
han formado los órganos y tienen apagado el programa de movimiento. Pero en
algunos contextos patológicos se produce una reactivación de los genes
Snail, que vuelven a hacer lo mismo que hacían en el embrión, solo que ahora
no va a ser beneficioso sino nocivo.
¿Es esa reactivación la que desencadena patologías como el cáncer?
No tanto el cáncer en el sentido de la formación de un tumor primario, que
es independiente de la activación de estos genes, sino más bien la
diseminación del cáncer por el desprendimiento de células cancerosas de ese
primer tumor para formar otros nuevos. Ahí ya podemos hablar de la
metástasis, es decir, de los tumores secundarios que aparecen en distintas
partes del cuerpo. El tumor primario aparece en un órgano concreto, causando
cáncer de páncreas, de riñón o de hígado, por ejemplo, y las células
tumorales, que son oportunistas, aprovechan mecanismos que brinda la
naturaleza para activar estos genes que se pusieron en marcha para formar el
embrión. Los reactivan para movilizar células y poblar distintos órganos del
cuerpo. Por eso los pacientes presentan a veces metástasis.
¿Podríamos afirmar que una serie de células tumorales se descontrolan,
empiezan a moverse porque los genes Snail se 'encienden' y así se extiende
el cáncer?
Sí. Un paciente oncológico avanzado con un carcinoma -un cáncer de origen
epitelial; se trata de tumores sólidos y son los que más se conocen-
presenta un tumor primario y luego otros secundarios en diferentes sitios;
eso es lo peligroso. Ya lo dijo Joan Massagué en su famosa frase: "Más del
90% de las muertes asociadas al cáncer se deben a la metástasis". Y la
aparición de metástasis se debe a la diseminación del tumor desde el
primario a otros lugares del cuerpo formando tumores secundarios. Para eso
se reactiva ese programa embrionario de movilización de células que nosotros
estudiamos.
¿Qué otras patologías puede provocar la reactivación de los genes Snail en
edad adulta?
Hemos visto la reactivación de estos genes en distintos contextos
patológicos, por ejemplo con la fibrosis, que implica una acumulación masiva
de matrices extracelulares en órganos. Las células de algunos órganos
empiezan a secretar sobre todo colágeno y eso va a generar fibras fuera de
las células. Así aparece la fibrosis, un proceso degenerativo que lleva al
fallo del órgano. Si las células del hígado, el riñón o el pulmón no pueden
funcionar para su misión, se puede desencadenar el fallo orgánico que
conduce a la muerte.
¿Qué sucede antes? Afirma que esta reactivación de los genes se produce en
determinados contextos patológicos, ¿Es la reactivación de los genes Snail
la que desencadena la enfermedad o existe previamente una patología que
provoca la reactivación?
La reactivación de este programa embrionario es una vertiente más de
patologías complejas como el cáncer o la fibrosis. Por ejemplo, en el cáncer
ocurren muchas cosas: una pérdida de la regulación de la división celular
que hace que las células crezcan de forma descontrolada; hay inestabilidad
cromosómica que produce anomalías en el material genético de las células
hijas; y existe una capacidad de malignizar, que significa convertir un
tumor benigno en otro maligno capaz de producir células que se van a
diseminar. Esa es la vertiente en la que trabajamos y donde hemos visto la
reactivación de los genes Snail.
No es que ocurra la reactivación y luego haya cáncer; hay un tumor y en la
progresión de ese cáncer sucede la reactivación. Con la fibrosis sucede algo
parecido. Estos genes se reactivan en respuesta a un daño. Un caso frecuente
es la obstrucción urinaria, que produce muchos efectos en las células, como
falta de oxígeno, y origina una gran reacción inflamatoria. Esto produce un
descontrol de las células y la reactivación de los genes. Al contrario que
en el cáncer, donde las células empiezan a diseminarse, en este caso las
células no activan el movimiento pero sí un programa de desdiferenciación
celular; es decir, recuperan algunas de las características embrionarias. Al
perder su diferenciación, el órgano, por ejemplo el riñón, deja de
funcionar, porque sus células ya no funcionan como células renales.
Serían variables diferentes de la reactivación de los genes Snail.
Sí. Las células embrionarias son inicialmente muy indiferenciadas, por tanto
pueden responder casi a cualquier cosa. Con las células cancerosas sucede lo
mismo; han sufrido tantos procesos de descontrol celular que pueden
responder casi a cualquier estímulo. En la fibrosis hablamos de una célula
que ya es adulta y diferenciada, para la que la naturaleza utiliza mucha
energía con el fin de mantenerla con una función determinada. Esta célula en
principio no es competente para responder a cualquier cosa que suceda a su
alrededor. Solo en el caso de un daño continuo, como la inflamación crónica
que comentaba, pierde esos mecanismos de control y se pueden reactivar los
programas embrionarios. Entonces se desdiferencia, deja de funcionar como lo
que es y se produce el fallo orgánico.
¿En qué punto está ahora mismo la investigación acerca de estos genes y su
comportamiento?
Intentamos entender los mecanismos íntimos por los que estos procesos
funcionan. Esto no es un capricho. Solo si conocemos bien cómo funcionan,
podremos entender cómo atacarlos cuando funcionan mal. Por eso decimos que
hay que invertir en investigación básica; si no, el conocimiento no
existiría para aplicarse. El interés final es el bienestar y el progreso, y
en definitiva cómo ayudar a estos pacientes. Cuando encontramos esta
reactivación de programas embrionarios en el cáncer, vimos que debíamos
prevenirla para que no se desprendieran células del tumor primario y evitar
así la metástasis.
El objetivo es evitar la diseminación de las células porque, volviendo a
Massagué, eso acabará ocasionando el 90% de las muertes.
Así es, pero a lo largo de los años hemos aprendido otra cosa interesante.
Obviamente, si conseguimos impedir la salida de células del tumor primario,
evitaremos su diseminación. Pensábamos que este proceso de salida de células
cancerígenas era bastante tardío; primero se producía el tumor, luego crecía
y después comenzaban a salir las células para poblar otros territorios.
Ahora sabemos que no es así. El desprendimiento de células del tumor
primario puede ser muy temprano, incluso anterior a la detección del tumor.
Prácticamente todos los pacientes oncológicos tienen células tumorales
circulantes en su torrente sanguíneo. Por eso parece que llegaríamos siempre
tarde a parar el desprendimiento.
Lo que tenemos que hacer es impedir que las células cancerosas aniden en
otros órganos del cuerpo y formen los tumores secundarios. Cuando las
células embrionarias llegan a su destino apagan el programa, se paran y
forman el órgano. También en el cáncer, las células del tumor primario
viajan por el organismo, salen del torrente sanguíneo y van a colonizar
otros órganos donde formarán nuevos tumores. Para formarlos también apagan
el programa, lo inhiben igual que los embriones, porque si no las células
seguirían en movimiento. Si en esas condiciones tratamos al paciente con un
inhibidor de este proceso de movimiento, en lugar de impedir la metástasis
haríamos lo contrario: favorecerla. Es al revés.
¿Habría que conseguir entonces que esas células tumorales sigan moviéndose?
Evidentemente, lo mejor es que no haya células moviéndose en ningún sitio,
pero es mejor que continúen moviéndose a que se paren y formen un tumor en
otro órgano. Estamos en ese punto, intentando ver cuáles son las señales que
emiten los órganos distantes y les dicen a las células que se queden y que
aniden allí y formen otro tumor. Estas señales son las que tenemos que
anular. (Fuente: Consejo Superior de Investigaciones Científicas)