Texto publicado por Miguel de Portugalete

Medicina.
El cáncer deja de ser inmortal.

Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en
España, han descubierto una nueva estrategia para combatir el cáncer, del
todo diferente a las ensayadas hasta ahora. El trabajo demuestra por primera
vez que los telómeros, las estructuras que protegen los extremos de los
cromosomas, pueden ser una diana efectiva contra el cáncer: el bloqueo del
gen esencial para los telómeros TRF1 induce drásticas mejoras en ratones con
cáncer de pulmón.
"La desprotección de los telómeros emerge como potencial nueva diana
terapéutica para el cáncer", escriben en EMBO Molecular Medicine las autoras
a igual contribución María García-Beccaria, Paula Martínez y Marinela
Méndez, del grupo de Telómeros y Telomerasa del CNIO, liderado por la
también firmante Maria Blasco.
El estudio ha contado con la colaboración del Programa de Terapias
Experimentales, el Grupo de Oncología Experimental y las Unidades de
Histopatología, Imagen Molecular y Microscopía, del CNIO, además del
departamento de Medicina y Cirugía Animal de la Universidad Complutense de
Madrid.
Cada vez que las células se dividen deben duplicar su material genético, el
ADN, que está empaquetado en los cromosomas. Sin embargo, por cómo funciona
el mecanismo de réplica, el extremo de cada cromosoma no puede ser copiado
hasta el final y, como consecuencia, en cada división los telómeros se
acortan. Los telómeros excesivamente cortos son tóxicos para la célula, que
deja de replicarse y acaba siendo eliminada por los sistemas de limpieza
celular.
Este fenómeno se conoce desde hace décadas, como también el hecho de que en
las células tumorales por lo general no se produce. Las células de un cáncer
proliferan sin control, y por tanto se dividen mucho, sin que sus telómeros
se acorten sustancialmente; la clave es que en estas células se mantiene
activa la enzima telomerasa, que está apagada en la mayoría de las células
sanas. La reparación constante de los telómeros con telomerasa es
precisamente uno de los mecanismos que permiten a las células tumorales
dividirse sin fin.
Así, una estrategia obvia para combatir el cáncer es inhibir la telomerasa
en las células tumorales. Esto ya se ha hecho, pero no con el resultado
óptimo: los telómeros efectivamente se acortan, pero el acortamiento solo es
letal para las células tumorales después de un tiempo -el que se tarda en
que los telómeros se erosionen por completo-, algo que podría ser
inaceptable en algunos casos.
En el trabajo que ahora se publica los investigadores también atacan los
telómeros, pero por una vía completamente diferente a la de la telomerasa.
Las células de cáncer de pulmón tratadas con el inhibidor de TRF1 del CNIO
ETP-47037 (derecha) muestran menos TRF1 unido a sus telómeros (verde,
arriba) y un mayor daño del ADN telomérico (rosa, abajo) -y por tanto una
mayor desprotección de los telómeros- que las células cancerosas sin tratar
(izquierda). (Foto: CNIO)
Los telómeros están formados por una secuencia de ADN repetida cientos de
veces -la que se acorta en cada división celular- a la que se enganchan seis
proteínas llamadas shelterinas (del inglés shelter o protección), que forman
una especie de capuchón protector. La estrategia del equipo del CNIO ha sido
bloquear una de las shelterinas, en concreto TRF1, de forma que se destruya
el escudo protector.
La idea de atacar las shelterinas no había sido probada hasta ahora por el
temor de que actuar sobre estas proteínas -presentes tanto en las células
sanas como en las tumorales- generara demasiados efectos tóxicos.
"Nadie había explorado la idea de usar una de las shelterinas como diana
contra el cáncer", explica Blasco. "La dificultad de encontrar fármacos que
afecten la unión de proteínas al ADN, y la posibilidad de que estos fármacos
fueran muy tóxicos, hizo que nadie lo explorara hasta ahora, aunque es algo
que tiene mucho sentido".
El trabajo actual muestra sin embargo que bloquear TRF1 solo genera
toxicidades menores que son toleradas por los ratones. En cambio "este
bloqueo sí que impide el crecimiento de carcinomas de pulmón ya
establecidos", escriben los autores.
"Cuando se elimina TRF1 se induce una desprotección instantánea de los
telómeros, lo que a su vez hace que las células entren en senescencia o
mueran. Vemos que esta estrategia mata eficientemente las células del
cáncer, frena el crecimiento tumoral y tiene efectos tóxicos tolerables",
explica Blasco.
La inhibición de TRF1 se ha hecho tanto genéticamente -con ratones en los
que se elimina el gen- como mediante compuestos químicos buscados exprofeso
en las colecciones de principios activos propiedad del CNIO. Estos
compuestos, entre ellos el inhibidor desarrollado por el Programa de
Terapias Experimentales del CNIO ETP-47037, pueden servir de base para el
desarrollo de fármacos que se puedan usar en humanos.
"Demostramos que es posible encontrar potenciales fármacos que pueden
inhibir TRF1 cuando se administran oralmente a los ratones y que tienen un
efecto terapéutico", apunta Blasco.
Los modelos de ratón con los que los investigadores han trabajado padecían
cáncer de pulmón, que es en humanos el tipo de cáncer que más muertes causa
en todo el mundo. En concreto, los investigadores crearon un ratón con un
tipo de cáncer de pulmón muy agresivo contra el que no hay aún ninguna diana
farmacológica: tumores en los que está activo el oncogen Kras y a los que
además les falta el supresor tumoral p53.
TRF1 es la primera diana que demuestra potencia en inhibir estos tumores de
crecimiento muy agresivo. Los investigadores primero seleccionaron TRF1 de
entre la familia de shelterinas. TRF1, una de las shelterinas más
estudiadas, está exclusivamente en los telómeros y tiene alicientes para ser
una buena diana en cáncer -su inhibición afecta también a las llamadas
células madre del cáncer, posibles responsables de que los tumores
reaparezcan con el tiempo-.
Después el objetivo fue demostrar que efectivamente TRF1 es una diana en
cáncer, y para ello los investigadores bloquearon genéticamente su acción en
los ratones con cáncer de pulmón y también en ratones sanos, para estudiar
la toxicidad del procedimiento.
Una vez establecido que la nueva diana es efectiva en frenar el crecimiento
de los tumores y poco tóxica, buscaron compuestos químicos que mostraran
acción contra TRF1. Han hallado dos tipos de compuestos. "Ahora estamos
buscando socios en la industria farmacéutica para llevar los resultados a
estadios más avanzados del desarrollo de fármacos", dice Blasco. (Fuente:
CNIO)